Thời Hùng Vương, Đức Thọ thuộc bộ Cửu Đức trong tổng số 15 bộ của nhà nước Văn Lang – Âu Lạc.

Thời Nhà Tần (221 TCN - 206 TCN), nhà Hán (206 TCN – 220) đô hộ, Đức Thọ nằm trong địa phận huyện Hàm Hoan (bao gồm toàn bộ vùng đất Nghệ Tĩnh) thuộc huyện Cửu Chân.

Thời nhà Đường 629 (Đường Cao Tổ) đô hộ đến thời nhà Lý, Đức thọ có tên là Cổ La thuộc Hoan Châu.

Đến thế kỷ X, vùng đất Đức Thọ nằm trong huyện Cửu Đức.

Thời nhà Lý và nhà Trần, Đức Thọ có tên là Chi La thuộc phủ Đức Quang, Nghệ An châu.

Thời Lê sơ, Đức Thọ có tên là La Giang (1428) thuộc phủ Đức Quang, xứ Nghệ An.

Thời Lê Trung Hưng (1729 - 1740) để tránh trùng với tên huý của chúa Trịnh Giang nên đổi La Giang thành La Sơn thuộc phủ Đức Quang, trấn Nghệ An.

Thời Minh Mạng (1822) vì trùng tên huý nên phủ Đức Quang đổi tên thành phủ Đức Thọ. Huyện La Sơn (thuộc phủ Đức Thọ) tồn tại đến đầu thế kỷ XX, do phủ Đức Thọ kiêm nhiếp.

Năm Duy Tân thứ 9 (1915), tách tổng Đồng Công nhập về Đức Thọ. Tổng Đồng Công khi đó gồm các xã: Đức Hoà, Đức Lạc, Ân Phú.

Năm Khải Định thứ 6 (1921), tách tổng Lai Thạch thuộc Đức Thọ chuyển về huyện Can Lộc.

Sau 1945, huyện La Sơn đổi thành huyện Đức Thọ như hiện nay.

Trong các năm 1946 - 1947, sáp nhập các làng: Lâm Thao, Hòa Duyệt thuộc tổng Hương Khê, các làng: Thượng Bồng, Hạ Bồng, Phương Duệ, Yên Duệ thuộc tổng Thượng Bồng và xã Ân Phú thuộc tổng Dị Ốc, huyện Hương Sơn vào huyện Đức Thọ và chuyển thành thôn 7 thuộc xã Đồng Công (xã Đồng Công bao gồm 2 xã Ân Phú, Hoà Lạc ngày nay).

Năm 1948, lại tách nhập các xã, xã Ân Phú đổi tên thành xã Đức Ân, năm 1972 lại đổi trở lại là Ân Phú.

Từ năm 1976 đến năm 1991, huyện Đức Thọ thuộc tỉnh Nghệ Tĩnh, gồm thị trấn Đức Thọ và 40 xã: Ân Phú, Châu Phong, Đức An, Đức Bồng, Đức Bùi, Đức Châu, Đức Diên, Đức Đồng, Đức Dũng, Đức Giang, Đức Hòa, Đức Hương, Đức La, Đức Lạc, Đức Lâm, Đức Lạng, Đức Lập, Đức Liên, Đức Lĩnh, Đức Long, Đức Nhân, Đức Ninh, Đức Phúc, Đức Quang, Đức Tân, Đức Thanh, Đức Thịnh, Đức Thuận, Đức Thủy, Đức Trường, Đức Tùng, Đức Vĩnh, Đức Xá, Đức Yên, Tân Hương, Thái Yên, Trung Lễ, Trung Lương, Tùng Ảnh, Yên Thái.

Ngày 23 tháng 2 năm 1978, hợp nhất 2 xã Đức Tân và Đức Trường thành xã Trường Sơn.

Ngày 1 tháng 2 năm 1978, hợp nhất 2 xã Đức Bùi và Đức Xá thành xã Bùi Xá, hợp nhất 2 xã Đức Diên và Đức Phúc thành xã Yên Hồ, hợp nhất 2 xã Đức Ninh và Yên Thái thành xã Liên Minh, hợp nhất 2 xã Châu Phong và Tùng Ảnh thành xã Tùng Ảnh.

Ngày 19 tháng 9 năm 1981, thành lập thị trấn Hồng Lĩnh.

Từ năm 1991, huyện Đức Thọ thuộc tỉnh Hà Tĩnh, gồm 2 thị trấn: Đức Thọ (huyện lỵ), Hồng Lĩnh và 35 xã: Ân Phú, Bùi Xá, Đức An, Đức Bồng, Đức Châu, Đức Đồng, Đức Dũng, Đức Giang, Đức Hòa, Đức Hương, Đức La, Đức Lạc, Đức Lâm, Đức Lạng, Đức Lập, Đức Liên, Đức Lĩnh, Đức Long, Đức Nhân, Đức Quang, Đức Thanh, Đức Thịnh, Đức Thuận, Đức Thủy, Đức Tùng, Đức Vĩnh, Đức Yên, Liên Minh, Tân Hương, Thái Yên, Trung Lễ, Trung Lương, Trường Sơn, Tùng Ảnh, Yên Hồ.

Ngày 2 tháng 3 năm 1992, tách thị trấn Hồng Lĩnh, xã Trung Lương, xã Đức Thuận và một phần xã Đức Thịnh thuộc huyện Đức Thọ để thành lập thị xã Hồng Lĩnh.

Sau khi thành lập thị xã Hồng Lĩnh, huyện Đức Thọ còn lại thị trấn Đức Thọ và 33 xã: Ân Phú, Bùi Xá, Đức An, Đức Bồng, Đức Châu, Đức Đồng, Đức Dũng, Đức Giang, Đức Hòa, Đức Hương, Đức La, Đức Lạc, Đức Lâm, Đức Lạng, Đức Lập, Đức Liên, Đức Lĩnh, Đức Long, Đức Nhân, Đức Quang, Đức Thanh, Đức Thịnh, Đức Thủy, Đức Tùng, Đức Vĩnh, Đức Yên, Liên Minh, Tân Hương, Thái Yên, Trung Lễ, Trường Sơn, Tùng Ảnh, Yên Hồ.

Ngày 8 tháng 6 năm 1994, Chính phủ ban hành Nghị định số 48-CP.[1] Theo đó, sáp nhập toàn bộ 197 ha với 1.730 nhân khẩu của thôn Mai Hồ thuộc xã Đức Yên vào thị trấn Đức Thọ.

Ngày 4 tháng 8 năm 2000, tách 6 xã: Ân Phú, Đức Liên, Đức Hương, Đức Bồng, Đức Lĩnh, Đức Giang để thành lập huyện Vũ Quang. Huyện Đức Thọ còn lại 1 thị trấn và 27 xã.

Đến cuối năm 2018, huyện Đức Thọ có thị trấn Đức Thọ và 27 xã: Bùi Xá, Đức An, Đức Châu, Đức Đồng, Đức Dũng, Đức Hòa, Đức La, Đức Lạc, Đức Lâm, Đức Lạng, Đức Lập, Đức Long, Đức Nhân, Đức Quang, Đức Thanh, Đức Thịnh, Đức Thủy, Đức Tùng, Đức Vĩnh, Đức Yên, Liên Minh, Tân Hương, Thái Yên, Trung Lễ, Trường Sơn, Tùng Ảnh, Yên Hồ.

Ngày 21 tháng 11 năm 2019, sáp nhập ba xã Đức La, Đức Nhân và Bùi Xá thành xã Bùi La Nhân; sáp nhập ba xã Trung Lễ, Đức Thủy và Đức Lâm thành xã Lâm Trung Thủy; sáp nhập ba xã Đức Thanh, Đức Thịnh và Thái Yên thành xã Thanh Bình Thịnh; sáp nhập xã Đức Tùng và xã Đức Châu thành xã Tùng Châu; sáp nhập xã Đức Vĩnh và xã Đức Quang thành xã Quang Vĩnh; sáp nhập xã Đức An và xã Đức Dũng thành xã An Dũng; sáp nhập xã Đức Hòa và xã Đức Lạc thành xã Hòa Lạc; sáp nhập xã Đức Long và xã Đức Lập thành xã Tân Dân; sáp nhập xã Đức Yên vào thị trấn Đức Thọ.[2]

Huyện Đức Thọ có 1 thị trấn và 15 xã như hiện nay.